Adnkronos Rom, 16. Mai (Adnkronos Salute) – Jedes Jahr gibt es in Latium schätzungsweise 275 neue Fälle von chronischer lymphatischer Leukämie (10 % aller Diagnosen in Italien, also 2.750). Es handelt sich um eine hämatologische Neoplasie, die durch die Ansammlung einer bestimmten Art weißer Blutkörperchen, sogenannter B-Lymphozyten, im Blut und in den lymphatischen Organen (Knochenmark, Lymphknoten, Milz) und durch einen variablen Verlauf gekennzeichnet ist.
Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt etwa 70 Jahre, wobei die Patienten häufig eine oder mehrere Komorbiditäten aufweisen. Einige bleiben möglicherweise länger als 10 Jahre stabil, während sich bei anderen eine schnelle Verschlechterung ergibt. Der klinische Verlauf der chronischen lymphatischen Leukämie kann durch mehrere Rückfälle kompliziert werden. Daher ist es wichtig, wirksame und gut verträgliche Therapien anzubieten, auch für Patienten, die mit einem Rückfall der Krankheit zu kämpfen haben. Einen entscheidenden Fortschritt stellt eine innovative zielgerichtete Therapie mit dem Namen Pirtobrutinib dar, die vor Kurzem von der Europäischen Kommission zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie zugelassen wurde, die zuvor mit einem Btk-Hemmer behandelt wurden.
„Symptome können Müdigkeit, selten Fieber, Nachtschweiß und unfreiwilliger Gewichtsverlust sein“, sagt Luca Laurenti, außerordentlicher Professor für Hämatologie an der Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli Irccs in Rom, Università Cattolica del Sacro Cuore. Geschwollene Lymphknoten und ein Völlegefühl im Bauch aufgrund einer vergrößerten Milz können ebenfalls auftreten, und manchmal ist die Lymphozytenzahl im peripheren Blut sehr hoch. Ziel der Behandlung ist es, die Blutwerte und die Größe der Lymphknoten wieder zu normalisieren und so eine Remission der Krankheit zu erreichen. Der Wendepunkt in der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie kam mit der Einführung von Inhibitoren des Btk-Proteins, der Bruton-Tyrosinkinase, und des Bcl-2-Proteins, das an der Regulierung der Apoptose oder des programmierten Zelltods beteiligt ist. Neue Behandlungsmethoden haben es uns ermöglicht, die traditionelle Chemoimmuntherapie, die mit schweren Nebenwirkungen behaftet ist, aufzugeben, und heute kann chronische lymphatische Leukämie mit einer Kombination aus Chemotherapie und Immuntherapie behandelt werden, mit zielgerichteten Therapien, die in Kombination mit anderen Medikamenten Phasen ohne Fortschreiten der Krankheit und ohne Medikamenteneinnahme selbst gewährleisten können.
„Das Policlinico Gemelli“, erklärt Laurenti, „ist führend in der Behandlung dieser Blutkrebsart, mit mindestens 30 laufenden Studien in Phase 1, 2 und 3. Für Phase 1 ist es die Referenzeinrichtung für Mittel- und Süditalien.“
„Der Wirkungsmechanismus zielgerichteter Therapien besteht darin, direkt in die Prozesse einzugreifen, die die Vermehrung und das Überleben von Leukämiezellen regulieren“, fährt Laurenti fort. Bei einem Rückfall, also wenn Erkrankungen wieder auftreten, die gemäß den Leitlinien internationaler wissenschaftlicher Gesellschaften eine zweite Therapielinie erfordern, werden dem Patienten Behandlungen angeboten, die in der ersten Linie nicht eingesetzt werden. Pirtobrutinib, ein nicht-kovalenter Btk-Inhibitor, passt genau in diesen Kontext und kann gemäß der Indikation der europäischen Zulassungsbehörde ab der zweiten Linie bei Patienten eingesetzt werden, die bereits mit einem kovalenten Btk-Inhibitor behandelt werden. Insbesondere schließt das neue Molekül eine therapeutische Lücke nicht nur in der zweiten, sondern auch in der dritten Therapielinie, also bei Patienten, die zuvor sowohl den kovalenten Btk-Inhibitor als auch den Bcl-2-Inhibitor erhalten haben. Diese Patienten hatten bisher keine wirksamen Therapien und eine niedrige Überlebensrate.
Der Wirkmechanismus von Pirtobrutinib sei innovativ, so Laurenti. „Das neue Molekül kann sogar dort wirken, wo frühere Generationen derselben Medikamentenklasse Resistenzen gebildet und ihre therapeutische Wirksamkeit verloren haben. Pirtobrutinib kann die Resistenz kovalenter Btk-Inhibitoren überwinden und so die Krankheit wirksam bekämpfen.“ Die Genehmigung der Europäischen Kommission – so heißt es in einer Mitteilung – wird durch Daten aus der klinischen Studie Bruin Cll-321 gestützt, der ersten randomisierten Phase-3-Studie zu Cll, die ausschließlich an Patienten durchgeführt wurde, die zuvor mit einem Btk-Hemmer behandelt wurden. Der primäre Endpunkt der Studie, das progressionsfreie Überleben (PFS), wurde zum vordefinierten Zeitpunkt für die Primäranalyse (29. August 2023) auf Grundlage der Bewertung durch ein unabhängiges Überprüfungskomitee (IRC) erreicht. Dies zeigte, dass Pirtobrutinib der Wahl des Prüfarztes von Idelalisib plus Rituximab (IdelaR) oder Bendamustin plus Rituximab (BR), die beide im Kontrollarm enthalten waren, überlegen war.
In der aktualisierten Analyse (29. August 2024) reduzierte Pirtobrutinib das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit oder des Todes um 46 % im Vergleich zu IdelaR oder Br (medianes PFS: 14,0 vs. 8,7 Monate), was mit der primären Analyse übereinstimmt. Die PFS-Ergebnisse waren in allen analysierten Untergruppen konsistent, einschließlich der Patienten, die zuvor mit Venetoclax behandelt wurden, und in allen Untergruppen mit schlechter Prognose, einschließlich der Patienten mit TP53-Mutation und/oder 17p-Deletion, nicht mutiertem IGHV-Status und komplexem Karyotyp. Darüber hinaus betrug die mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung oder zum Tod (Ttnt), ein vordefinierter und beschreibender sekundärer Endpunkt der Studie, der als zusätzlicher Marker für die Ergebnisse der Krankheitskontrolle dienen kann, 24 Monate gegenüber 11 Monaten im Kontrollarm (63 % Verbesserung; HR=0,37 [95 % CI, 0,25-0,52]). Das allgemeine Sicherheitsprofil der mit Pirtobrutinib behandelten Patienten in der Bruin Cll-321-Studie stimmte mit den Sicherheitsdaten aus der Phase-1/2-Bruin-Studie überein, einschließlich der Nebenwirkungen von besonderem Interesse. Die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades waren Neutropenie, Müdigkeit, Durchfall, Anämie, Hautausschlag und Blutergüsse.
„Diese neue Indikation bietet eine innovative Behandlungsoption für Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie, die unter einem kovalenten Btk-Inhibitor fortschreitet, und geht auf einen wichtigen ungedeckten Bedarf in diesem Umfeld ein“, sagte Elias Khalil, General Manager von Lilly Italy Hub. „Lilly ist bestrebt, die Entwicklung von Pirtobrutinib rasch voranzutreiben und Patienten mit hämatologischen Malignomen weiterhin wichtige neue Behandlungsmethoden anzubieten.“
Pirtobrutinib erhielt zuvor von der Europäischen Kommission auch eine bedingte Marktzulassung für die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL), die zuvor mit einem Btk-Inhibitor behandelt wurden. Pirtobrutinib ist in anderen Ländern zugelassen und weltweit wurden Anträge für zusätzliche Indikationen eingereicht.