Adnkronos Rom, 30. April (Adnkronos Salute) – Im Rahmen des vom Molecular Tumor Board (MTB) geleiteten Mutationsmodells erzielen Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren eine deutlich bessere Überlebensrate, wenn sie eine personalisierte Therapie erhalten, die auf der Erkennung derselben genomischen Veränderung sowohl mittels Gewebe- als auch Flüssigbiopsie basiert, im Vergleich zu einer personalisierten Therapie, die auf einer einzigen Art von Biopsie basiert.
Insbesondere in der Gruppe der Patienten, bei denen die beiden Tests übereinstimmten, verdreifachte sich die Krankheitskontrolle nach 2 Monaten, und zwar von 12 % bei den mit konventioneller Therapie Behandelten auf 9,1 % bei den Patienten mit gezielter molekularer Therapie. Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse des Gesamtüberlebens in der Gruppe der mit molekular zielgerichteter Therapie behandelten Patienten weiter bestätigt: 27,2 Monate bei Übereinstimmung der beiden Tests, 11,05 Monate nur mit positiver solider Biopsie und 2 Monate in der Gruppe nur mit positiver Flüssigbiopsie. Dies sind die wichtigsten Ergebnisse einer Analyse der Bedeutung der genomischen Profilierung in der multizentrischen Phase-II-Studie „Rome Trial“, die auf der Jahrestagung 9,9 der American Association for Cancer Research (AACR) in Chicago vorgestellt wurde.
„Genomisches Profiling“, erklärt Paolo Marchetti, wissenschaftlicher Leiter des Idi-Irccs in Rom und Präsident der Stiftung für Personalisierte Medizin (Fmp), „wird in der Präzisionsonkologie eingesetzt, um spezifische Veränderungen in einem Tumor zu identifizieren, die Ziel einer Therapie sein können. Obwohl die Tests mit einer Blut- oder Gewebeprobe durchgeführt werden können, ist noch nicht klar, welche Methode in der klinischen Praxis und unter welchen spezifischen Umständen bevorzugt werden sollte.“ Bei Gewebebiopsien wird eine Probe direkt aus dem Tumor entnommen, allerdings ist hierfür ein invasiver chirurgischer Eingriff erforderlich. Da die Probe aus einem bestimmten Bereich des Tumors entnommen wird, kann es sein, dass der Test an anderer Stelle vorhandene Mutationen nicht erkennt. Für Flüssigbiopsien wird lediglich eine Blutprobe benötigt, es können jedoch Mutationen von Tumoren übersehen werden, die nicht genügend DNA in den Blutkreislauf freisetzen. Diese Unterschiede in den Methoden der Probenentnahme können zu widersprüchlichen Ergebnissen führen.
„Die Untersuchung der Diskrepanz molekularer Veränderungen zwischen Gewebe- und Flüssigbiopsien ist für die Präzisionsonkologie von grundlegender Bedeutung, insbesondere im Mutationsmodell“, sagt Marchetti, der die Ergebnisse der Studie auf dem Aacr-Kongress vorstellte. „Tumoreigenschaften an verschiedenen Stellen können die Identifizierung unterschiedlicher klinischer Ziele erleichtern, doch aktuelle Biopsiestrategien können diese Heterogenität oft nicht erfassen.“
Zwischen November 2020 und August 2023 – so heißt es in einer Mitteilung – wurden 1.794 erwachsene Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren in der zweiten oder dritten Behandlungslinie in die Rome Trial aufgenommen, eine akademische, unabhängige Studie, die unter der Schirmherrschaft der Universität La Sapienza in Rom, des Istituto Superiore di Sanità und des Fmp durchgeführt wurde. Jeder Patient lieferte Proben für Flüssigkeitsbiopsien (FoundationOne Liquid CDx) und Gewebebiopsien (FoundationOne CDx). An den Proben wurde eine Sequenzierung der nächsten Generation durchgeführt und die Ergebnisse wurden von einem Mtb analysiert, um Übereinstimmung und Diskordanz basierend auf den als umsetzbar erachteten Änderungen (d. h. Ziel spezifischer Behandlungen) zu bewerten. Als Übereinstimmung wurde die Feststellung der gleichen signifikanten Veränderungen in beiden Biopsietypen definiert. Eine Diskordanz weist auf eine Erkennung in nur einer Art von Biopsie hin. Das Gremium identifizierte 400 Patienten mit Veränderungen, die für eine personalisierte Therapie in Frage kamen. Dabei wurden in 49,2 % der Fälle (197 Patienten, T+L-Gruppe) durch Flüssigbiopsien und Gewebebiopsien dieselben Veränderungen festgestellt, die eine Handlung erforderlich machten, während in 34,7 % der Fälle (139 Patienten) ausschließlich in der Gewebebiopsie und in 16 % (64 Patienten) ausschließlich in der Flüssigbiopsie eine Handlung erforderlich machte. In beiden Gruppen wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder einer personalisierten Therapie oder der Standardversorgung zugeteilt, je nach Wahl des behandelnden Arztes.
Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug in der T+L-Gruppe mit personalisierter Therapie 11,05 Monate im Vergleich zu 7,7 Monaten in der Standardbehandlungsgruppe, wobei das Sterberisiko für die Patienten in der T+L-Gruppe um 26 % reduziert war. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 4,93 Monate gegenüber 2,8 Monaten, was einer 45%igen Verringerung des Progressionsrisikos in der T+L-Gruppe entspricht. Im Gegensatz dazu war der Überlebensvorteil der personalisierten Therapie bei Patienten mit abweichenden Ergebnissen weniger ausgeprägt oder fehlte vollständig. Insgesamt war das Gesamtüberleben in der T+L-Gruppe am höchsten (11,05 Monate), gefolgt von der Gruppe mit ausschließlicher Gewebebiopsie (9,93 Monate) und der Gruppe mit ausschließlicher Flüssigbiopsie (4,05 Monate). Das PFS folgte einem ähnlichen Trend: länger in der T+L-Gruppe (4,93 Monate) im Vergleich zu 3,06 Monaten in der Gruppe mit alleiniger Gewebebiopsie und 2,07 Monaten in der Gruppe mit alleiniger Flüssigbiopsie. Darüber hinaus betrug die 12-Monats-OS-Rate 47,8 % in der T+L-Gruppe, die eine personalisierte Therapie erhielt, und 38,8 % in der Standardbehandlungsgruppe, während die 12-Monats-PFS-Raten 27,2 % bzw. 9,1 % betrugen. Bei T+L-Patienten lag die objektive Ansprechrate im Arm mit personalisierter Therapie bei 20 % gegenüber 11,8 % im Arm mit Standardbehandlung.
„Die besseren Ergebnisse bei Patienten mit übereinstimmenden Biopsieergebnissen“, betont Marchetti, „unterstreichen das Potenzial kombinierter molekularer Profilierungsansätze zur Optimierung der Patientenauswahl für personalisierte Therapien. Die Übereinstimmung könnte darauf zurückzuführen sein, dass der Tumor an verschiedenen Metastasierungsstellen die gleiche genomische Veränderung aufweist. Die Ausweitung der Analysen auf weitere Faktoren wie Krankheitssubtyp, Metastasierungsstellen und Biopsietyp könnte dazu beitragen, einen neuen, effektiveren Diagnosepfad zu definieren.“ Diskordante Fälle wurden auf Diskrepanzen bei der molekularen Erkennung (43,3 %), eine hohe Tumormutationslast (35 %) und Mikrosatelliteninstabilität (1 %) sowie auf Testversagen (21 %) zurückgeführt. Die beiden Signalwege mit den höchsten Diskordanzraten waren PI2K/Pten/Akt/mTor und Erbb3.
„Wir haben wichtige Daten präsentiert“, kommentiert Marchetti, „wie das Interesse des Organisationskomitees des AACR-Kongresses 2025 mit über 22 Teilnehmern zeigt, und es sind bereits bestätigende Studien geplant. „Sehr interessant“, betont er, „sind die biologischen Auswertungen, die sich aus diesen Daten ergeben und die Voraussetzungen für zukünftige, eingehendere Studien darstellen: von der Tumorheterogenität bis zu den Einschränkungen beim Nachweis genomischer Amplifikationen, von der niedrigen Konzentration zirkulierender DNA in einigen Tumoren bis zu den besonderen biologischen Eigenschaften einiger Tumoren. Es ist notwendig, Strategien zu entwickeln, um diese Diskrepanz zu beheben, beispielsweise durch die Einführung zusätzlicher Methoden zur molekularen Profilierung oder die Verbesserung der Sensitivität und Spezifität bestehender Technologien.“ Unsere Gruppe wird außerdem daran arbeiten, diese Ergebnisse in einer multizentrischen Kohorte zu validieren. Dabei kommt eine integrierte Profilierung von Flüssigkeits- und Gewebebiopsien mit neuartigen Analyseplattformen zum Einsatz, ergänzt durch den Einsatz künstlicher Intelligenzsysteme.“
„Indem wir uns mit den Diskordanzproblemen befassen und die Stärken beider Biopsiemodalitäten ausnutzen“, so der Spezialist abschließend, „können zukünftige Strategien die Algorithmen der Präzisionsonkologie verfeinern und die klinischen Ergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren verbessern. Dies führt letztlich dazu, dass in relativ naher Zukunft die Notwendigkeit der invasiveren Biopsie von Tumorgewebe so weit wie möglich reduziert oder ganz vermieden werden kann.“