Adnkronos Mailand, 6. Oktober (Adnkronos Salute) – Der Nobelpreis für Medizin oder Physiologie 2025 wurde Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi für ihre „bahnbrechenden Entdeckungen im Bereich der peripheren Immuntoleranz, die verhindert, dass das Immunsystem dem Körper schadet“, verliehen.
„Ihre Entdeckungen haben den Grundstein für ein neues Forschungsgebiet gelegt und die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden, beispielsweise für Krebs und Autoimmunerkrankungen, angeregt“, heißt es in der Begründung.
Die Gewinner wurden im Karolinska Institutet in Stockholm, Schweden, vom Generalsekretär der Nobelversammlung, Thomas Perlman, bekannt gegeben. Die drei Wissenschaftler teilen sich 11 Millionen schwedische Kronen, den gleichen Betrag wie in den letzten beiden Jahren, was etwa 1 Million Euro entspricht.
Unser Immunsystem verfügt über ein Sicherheitssystem, das dafür sorgt, dass Immunzellen ihr Ziel nicht verfehlen und unseren eigenen Körper angreifen. Diese Sicherheitskräfte sind die regulatorischen T-Zellen, die von Brunkow, Ramsdell und Sakaguchi entdeckt wurden. „Ihre Entdeckungen waren entscheidend für das Verständnis der Funktionsweise des Immunsystems und warum nicht jeder von uns schwere Autoimmunerkrankungen entwickelt“, sagt Olle Kämpe, Vorsitzender des Nobelkomitees.
Diese Geschichte begann 1995, als der japanische Wissenschaftler Shimon Sakaguchi (74) die erste grundlegende Entdeckung machte. Er widersprach damit der damals vorherrschenden Meinung vieler Forscher, dass sich Immuntoleranz ausschließlich durch die Eliminierung potenziell schädlicher Immunzellen im Thymus entwickelt, einem Prozess, der als zentrale Toleranz bezeichnet wird. Sakaguchi zeigte vielmehr, dass das Immunsystem komplexer ist, und entdeckte, dass eine bis dahin unbekannte Klasse von Immunzellen den Körper vor Autoimmunerkrankungen schützt. Dies war ein erster Meilenstein.
Mit anderen Worten: Das leistungsstarke menschliche Immunsystem muss reguliert werden, sonst könnte es unsere eigenen Organe angreifen. Sakaguchi und die Amerikaner Mary E. Brunkow (64) und Fred Ramsdell (65) entdeckten, wie man es unter Kontrolle halten kann. Ihre Forschungen zur peripheren Immuntoleranz revolutionierten die bis dahin wissenschaftliche Sicht auf die Wächter unseres Körpers. Wächter, die uns täglich vor Tausenden verschiedener Mikroben schützen, die versuchen, in uns einzudringen. Diese sehen alle unterschiedlich aus, und viele haben zur Tarnung Ähnlichkeiten mit menschlichen Zellen entwickelt. Wie entscheidet das Immunsystem, was es angreift und was es verteidigt? Hier kommen mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Studien ins Spiel.
Auf Sakaguchis Erkenntnissen aufbauend machten Brunkow und Ramsdell 2001 eine weitere grundlegende Entdeckung: Die Experten konnten erklären, warum ein bestimmter Mäusestamm besonders anfällig für Autoimmunerkrankungen war. Diese Nagetiere wiesen eine Mutation in einem Gen auf, das Brunkow und Ramsdell Foxp3 nannten. Damit war auch belegt, dass Mutationen im menschlichen Äquivalent dieses Gens eine schwere Autoimmunerkrankung, das Ipex-Syndrom, verursachen. Zwei Jahre später griff Sakaguchi erneut ein und verknüpfte erfolgreich die beiden Entdeckungen: Er zeigte, dass das Gen Foxp3 die Entwicklung der von ihm 1995 identifizierten Zellen reguliert. Diese heute als regulatorische T-Zellen bekannten Zellen überwachen andere Immunzellen und sorgen dafür, dass unser Immunsystem unser Gewebe toleriert. Die Entdeckungen der Gewinner gaben den Anstoß für eine Forschung zur Erforschung der Geheimnisse der peripheren Toleranz und trieben die Entwicklung medizinischer Behandlungen für Krebs und Autoimmunerkrankungen voran. Dieses Gebiet könnte auch zu wirksameren Transplantationen führen. Viele der Behandlungen befinden sich derzeit in klinischen Studien.
Das Immunsystem ist ein Meisterwerk der Evolution. Ohne es könnten wir nicht überleben. Eines seiner Wunder ist seine Fähigkeit, Krankheitserreger zu erkennen und von körpereigenen Zellen zu unterscheiden. Die „Bösen“ tragen keine Uniform; sie sehen anders aus, sie passen sich an. Forscher glaubten schon lange, die Antwort auf die Frage zu kennen, wie das Immunsystem Feinde erkennt und freundliche Zellen verschont: Eine Antwort, die mit der Reifung von Immunzellen durch einen Prozess namens zentrale Immuntoleranz zusammenhängt. Doch wie die neuen Preisträger zeigen, ist die Sache komplexer. Dies legt den Grundstein für ein neues Forschungsfeld, das Früchte trägt. Die Hoffnung ist, Autoimmunerkrankungen behandeln oder heilen, wirksamere Strategien gegen Krebs entwickeln und schwere Komplikationen nach Stammzelltransplantationen verhindern zu können.
Die Protagonisten dieser Geschichte, die T-Zellen des Immunsystems, sind unsere lebenswichtigen Beschützer, wesentliche Akteure in der körpereigenen Abwehr. Unser System enthält T-Helferzellen, die ständig den Körper patrouillieren und, wenn sie einen eindringenden Mikroben entdecken, andere Immunzellen alarmieren, die eine Immunreaktion auslösen. Dann treten Killer-T-Zellen in Aktion, eliminieren mit Viren oder anderen Krankheitserregern infizierte Zellen und können auch Tumorzellen angreifen. Und natürlich gibt es noch andere Immunzellen mit unterschiedlichen Funktionen. Aber zurück zu den T-Zellen: Diese tragen auf ihrer Oberfläche spezielle Proteine, sogenannte T-Zell-Rezeptoren, die wie Sensoren funktionieren. Mit ihnen können diese Zellen andere Zellen scannen, um festzustellen, ob der Körper angegriffen wird. T-Zell-Rezeptoren sind etwas Besonderes, weil sie wie Puzzleteile unterschiedliche Formen haben. Sie bestehen aus vielen zufällig angeordneten Genen. Theoretisch bedeutet dies, dass der Körper eine riesige Anzahl verschiedener T-Zell-Rezeptoren produzieren könnte, bis zu 10 hoch 15 (in der Größenordnung von Billionen). Und dies stellt sicher, dass es immer welche geben wird, die in der Lage sind, eindringende Mikroben zu erkennen, einschließlich neuer Viren wie dem, das für die Covid-19-Pandemie verantwortlich ist.
Es entstehen jedoch zwangsläufig auch Rezeptoren, die körpereigene Gewebe angreifen können. Was also führt dazu, dass T-Zellen nur auf feindliche Mikroben reagieren? In den 1980er Jahren erkannten Forscher, dass T-Zellen bei ihrer Reifung im Thymus einer Art Test unterzogen werden, der diejenigen eliminiert, die körpereigene Proteine erkennen. Dies nennt man zentrale Toleranz. Einige Wissenschaftler vermuteten zudem die Existenz von Suppressor-T-Zellen, die sich vermutlich um die „Kollegen“ kümmern, die dem Test im Thymus entgangen waren. Doch die Schlussfolgerungen der ersten Experimente schienen unwahrscheinlich. Es war Sakaguchi, der den Durchbruch schaffte und gegen den Strom segelte. Der Experte, der damals am Aichi Cancer Center Research Institute im japanischen Nagoya arbeitete, erkannte, dass das Immunsystem einen Sicherheitsdienst haben muss. Anfang der 1980er Jahre isolierte er daher T-Zellen, die in genetisch identischen Mäusen gereift waren, und injizierte sie in Mäuse ohne Thymus. Der Effekt ist interessant: Es scheinen T-Zellen zu existieren, die Mäuse vor Autoimmunerkrankungen schützen können. Diese und andere Daten überzeugten Sakaguchi davon, dass das Immunsystem T-Zellen haben muss, die andere „beruhigen“ und unter Kontrolle halten können. Es handelte sich um eine neue Klasse von T-Zellen, und er brauchte mehr als zehn Jahre, um sie der Welt vorzustellen. Der Wissenschaftler musste tatsächlich einen Weg finden, die verschiedenen T-Zelltypen zu unterscheiden. Im Journal of Immunology erklärte er, dass regulatorische T-Zellen nicht nur dadurch gekennzeichnet sind, dass sie CD4 auf ihrer Oberfläche tragen, sondern auch durch ein Protein namens CD25.
Viele Forscher waren jedoch skeptisch; sie verlangten weitere Beweise. Beweise, die von Brunkow und Ramsdell kommen sollten. Dies ist der zweite Akt des Medizin-Nobelpreises 2025, der mit der Geburt „kränklicher“ männlicher Mäuse in einem amerikanischen Labor der 40er Jahre beginnt. In diesem Zentrum in Oak Ridge, Tennessee, wurden die Auswirkungen von Strahlung untersucht. Die Arbeit war Teil des Manhattan-Projekts und der Entwicklung der Atombombe. Die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Mäuserasse ist ein evolutionärer Glücksfall: Was die Aufmerksamkeit der Experten erregte, waren einige Männchen – sogenannte „Schuppenmäuse“ –, die unerwartet mit schuppiger Haut, stark vergrößerter Milz und Lymphknoten geboren wurden und nur wenige Wochen lebten. Die Molekulargenetik steckte damals noch in den Kinderschuhen, doch Forscher erkannten, dass die krankheitsverursachende Mutation auf dem X-Chromosom liegen musste: Die Hälfte der Männchen war betroffen, und die Weibchen lebten mit der Mutation, indem sie zwei X-Chromosomen besaßen, von denen eines gesunde DNA enthielt. Die Weibchen geben die schuppige Mutation dann an die nächste Generation weiter.
In den 90er Jahren, als die molekularen Werkzeuge immer ausgefeilter wurden, begannen Forscher, die Ursachen der Schorfkrankheit bei Mäusen zu untersuchen. Dabei entdeckten sie, dass die Organe von gewebezerstörenden T-Zellen angegriffen wurden. Die Mutation schien eine Rebellion im Immunsystem auszulösen. Zu den Forschern, die sich für die Schorfmutation interessierten, gehörten Brunkow und Ramsdell. Beide arbeiteten bei einem Biotechnologieunternehmen, Celltech Chiroscience, in Bothell, Washington, das Medikamente gegen Autoimmunerkrankungen entwickelte. Brunkow und Ramsdell trafen eine folgenschwere Entscheidung: Sie machten sich auf die Suche nach dem mutierten Gen. In den 90er Jahren glich es der Suche nach der Nadel im Heuhaufen, aber sie fanden sie. Sie wiesen nach, dass die Schorfmutation irgendwo in der Mitte des X-Chromosoms lag, grenzten den Bereich auf 500 Nukleotide ein, begannen dann mit der enormen Kartierungsarbeit und konzentrierten den Fokus auf 20 potenzielle Gene. Die Herausforderung bestand nun darin, diese bei gesunden und schorfkranken Mäusen zu vergleichen. Brunkow und Ramsdell untersuchten Gen für Gen, und erst beim 20. und letzten hatten sie den Jackpot geknackt: das Foxp3-Gen. Bei der Untersuchung keimte in ihnen der Verdacht auf, dass die seltene Autoimmunerkrankung Ipex, ebenfalls X-chromosomal vererbt, die menschliche Variante der Schorf-Mäusekrankheit sein könnte. In einer Datenbank fanden sie das menschliche Äquivalent von Foxp3. Mithilfe von Kinderärzten aus aller Welt sammelten sie Proben von Kindern mit Ipex und bestätigten: Sie wiesen schädliche Mutationen im Foxp3-Gen auf.
Im Jahr 2001 lösten die in Nature Genetics veröffentlichten Ergebnisse in mehreren Labors fieberhafte Aktivitäten aus. Zwei Jahre später gelang Sakaguchis nächster Durchbruch, dem andere Forscher folgten: Sie fanden heraus, dass das Foxp3-Gen die Entwicklung regulatorischer T-Zellen steuert. Die Bedeutung dieser grundlegenden Entdeckungen? Sie ebnen den Weg für neue Therapiestrategien. Heute untersuchen mehrere Teams Möglichkeiten, die Barriere der regulatorischen T-Zellen abzubauen und dem Immunsystem Zugang zu Tumoren zu verschaffen. Bei Autoimmunerkrankungen versuchen sie in Pilotstudien jedoch, die Bildung größerer Mengen regulatorischer T-Zellen durch die Verabreichung von Interleukin-2 zu fördern, das deren Vermehrung fördert. Und sie prüfen auch, ob sich damit eine Organabstoßung nach einer Transplantation verhindern lässt. Eine andere Strategie zur Verlangsamung eines überaktiven Immunsystems besteht darin, regulatorische T-Zellen eines Patienten zu isolieren, sie im Labor zu vermehren und sie dann in größerer Zahl wieder einzuführen. In manchen Fällen bringen Forscher Antikörper auf der Oberfläche von T-Lymphozyten auf, die als Markierung fungieren und es ihnen ermöglichen, zelluläre Wachen zu einer transplantierten Leber oder Niere zu schicken, um sie vor Angriffen des Immunsystems zu schützen. Eine Geschichte, die noch geschrieben werden muss. (von Paola Olgiati und Lucia Scopelliti)