Adnkronos Roma, 7 de octubre (Saludos Adnkronos) – En el complejo rompecabezas de la enfermedad de Alzheimer, una pieza crucial acaba de encajar. Un equipo internacional de investigación, dirigido por científicos del Departamento de Medicina Experimental y del Centro de Investigación en Neurobiología Daniel Bovet (CRIN) de la Universidad La Sapienza de Roma, ha descubierto una sofisticada «intercomunicación» (un diálogo molecular) entre dos mecanismos clave que regulan la expresión de nuestros genes: la metilación del ADN y los microARN.
Este diálogo, descrito hoy en 'Alzheimer's & Dementia', la revista oficial de la Asociación del Alzheimer, controla directamente la producción de la proteína beta-amiloide, cuya acumulación en el cerebro en forma de placas seniles se considera el evento más significativo de la enfermedad.
Durante décadas, la investigación sobre el Alzheimer se ha centrado principalmente en la eliminación de las placas de beta-amiloide, a menudo con resultados decepcionantes. Muchos fármacos diseñados para este fin han demostrado ser ineficaces en ensayos clínicos. Por ello, la comunidad científica centra cada vez más su atención en los mecanismos previos, es decir, en cómo regular la producción de esta proteína, que es tóxica, pero que aún cumple una función fisiológica. «El beta-amiloide es producido por dos enzimas, auténticas 'tijeras moleculares', que cortan una proteína precursora de mayor tamaño. Estas enzimas están codificadas por los genes Psen1 y Bace1. El equipo de investigación de Sapienza, coordinado por el profesor Andrea Fuso, había demostrado previamente que la producción de Psen1 podía reducirse mediante un mecanismo epigenético conocido como metilación del ADN. La metilación actúa como un interruptor: cuando se añade un grupo químico (metilo) al ADN, el gen se 'silencia'», se lee en el comunicado. Sin embargo, seguía sin estar claro cómo se regulaba Bace1, la otra tijera molecular clave.
El nuevo estudio revela que la regulación de BACE1 es más compleja y ocurre indirectamente. Esta es la cadena de mando descubierta por los investigadores: «La metilación del ADN no afecta directamente a BACE1, sino que controla la expresión de un pequeño ARN regulador, un microARN llamado miR-29a. Los microARN son moléculas que funcionan como silenciadores de precisión: se unen a genes específicos e impiden su traducción a proteínas. A su vez, el miR-29a actúa sobre el gen BACE1. Cuando los niveles de miR-29a son altos, la producción de BACE1 se reprime y, en consecuencia, también se reduce la producción de beta-amiloide. El resultado más sorprendente —afirma el estudio— es que la metilación del gen que produce miR-29a, en lugar de desactivarlo, aumenta su expresión. Este es un mecanismo epigenético contraintuitivo que revela una nueva y sofisticada lógica de control celular». En resumen, la metilación del ADN regula la producción de beta-amiloide a través de dos vías: una directa, silenciando el gen Psen1, y otra indirecta, activando el microARN “protector” miR-29a que a su vez desactiva el gen Bace1.
«Este descubrimiento es como encontrar la clave para comprender un proceso del que antes solo veíamos el resultado final», explica Andrea Fuso, coordinador del estudio. «Hemos comprendido que la célula no utiliza un solo interruptor, sino un panel de control integrado en el que el ADN y el microARN se comunican para ajustar un proceso vital, cuya alteración está asociada con la enfermedad. Esto es crucial para abordar una enfermedad altamente multifactorial. Es un gran avance en la comprensión de los complejos mecanismos biomoleculares del Alzheimer».
Este descubrimiento no solo representa un avance fundamental en el conocimiento, sino que también abre perspectivas concretas. Nuevas estrategias terapéuticas: «Todo el sistema está modulado por un ciclo bioquímico conocido como 'metabolismo de un carbono', un proceso celular influenciado por nutrientes como las vitaminas del complejo B y moléculas como la S-adenosilmetionina (SAM). El estudio demuestra que proporcionar SAM aumenta la metilación, activa el miR-29a y reduce la producción de beta-amiloide. Esto —continúa el estudio— sugiere que las moléculas metilantes podrían utilizarse no como simples suplementos, sino como verdaderos fármacos epigenéticos capaces de ayudar a prevenir o ralentizar la progresión de la enfermedad».
La epigenética como eje central. «Además de la SAM, se están estudiando otras intervenciones que parecen modular la respuesta epigenética de las células, como la vitamina K2 y factores presentes en extractos de células madre y huevas de pescado (estamisomas). La importancia de esta investigación radica en que los factores epigenéticos también parecen regular otros procesos moleculares asociados con la enfermedad, como la neuroinflamación, la oxidación y la función de la barrera hematoencefálica», revelan los investigadores.
Posibles biomarcadores. «El perfil de metilación de Psen1 y los niveles de miR-29a podrían convertirse en un marcador temprano de enfermedad o respuesta al tratamiento, medible con un simple análisis de sangre», sugiere el estudio. «El mismo grupo de investigación ha desarrollado recientemente un biosensor capaz de medir fácilmente sus niveles en fluidos circulantes». El estudio se realizó gracias a una colaboración internacional entre la Universidad La Sapienza, la Universidad de Nápoles «Federico II» y la Universidad de Barcelona.
"Comprender cómo se activan y desactivan nuestros genes, con la posibilidad de intervenir para regular estos mecanismos, es una de las fronteras más prometedoras de la medicina moderna", concluye Fuso. "Con este trabajo, hemos añadido un elemento crucial que no solo nos acerca a la comprensión del Alzheimer, sino que también nos proporciona nuevas y prometedoras dianas de acción".