Adnkronos Milán, 6 de octubre (Saludo Adnkronos) – El Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2025 ha sido otorgado a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi por sus "descubrimientos innovadores en la tolerancia inmunitaria periférica, que impide que el sistema inmunitario dañe al cuerpo".
"Sus descubrimientos han sentado las bases para un nuevo campo de investigación y han estimulado el desarrollo de nuevos tratamientos, por ejemplo, para el cáncer y las enfermedades autoinmunes", se lee en la cita.
Los ganadores fueron anunciados en el Instituto Karolinska de Estocolmo, Suecia, por el Secretario General de la Asamblea Nobel, Thomas Perlman. Los tres científicos compartirán 11 millones de coronas suecas, la misma cantidad que en los dos años anteriores, equivalente a aproximadamente 1 millón de euros.
Nuestro sistema inmunitario cuenta con un sistema de seguridad que garantiza que las células inmunitarias no pierdan su objetivo y ataquen nuestro propio cuerpo. Estos guardianes de seguridad son las células T reguladoras, descubiertas por Brunkow, Ramsdell y Sakaguchi. «Sus descubrimientos fueron cruciales para comprender cómo funciona el sistema inmunitario y por qué no todos desarrollamos enfermedades autoinmunes graves», afirma Olle Kämpe, presidente del Comité Nobel.
Esta historia comienza en 1995, cuando el científico japonés Shimon Sakaguchi (74) realizó el primer descubrimiento fundamental, contradiciendo la creencia predominante de muchos investigadores de la época de que la tolerancia inmunitaria se desarrollaba únicamente mediante la eliminación de células inmunitarias potencialmente dañinas en el timo, mediante un proceso denominado tolerancia central. Sakaguchi demostró, en cambio, que el sistema inmunitario es más complejo y descubrió que una clase de células inmunitarias previamente desconocida protege al organismo de las enfermedades autoinmunitarias. Este fue un hito histórico.
En otras palabras, el poderoso sistema inmunitario humano debe ser regulado; de lo contrario, podría atacar nuestros propios órganos. Sakaguchi y los estadounidenses Mary E. Brunkow (64) y Fred Ramsdell (65) descubrieron cómo mantenerlo bajo control. Su investigación sobre la tolerancia inmunitaria periférica revolucionó la visión que la ciencia tenía hasta entonces de los centinelas de nuestro cuerpo. Centinelas que nos protegen a diario de miles de microbios diferentes que intentan invadirnos. Todos ellos tienen un aspecto diferente, y muchos han desarrollado similitudes con las células humanas como forma de camuflaje. ¿Cómo decide el sistema inmunitario qué atacar y qué defender? Aquí es donde entran en juego los estudios ganadores del Nobel.
Tras las ideas de Sakaguchi, Brunkow y Ramsdell realizaron otro descubrimiento fundamental en 2001: los expertos lograron explicar por qué una cepa específica de ratones era particularmente vulnerable a las enfermedades autoinmunes. Estos roedores presentaban una mutación en un gen que Brunkow y Ramsdell denominaron Foxp3, lo que también demostró que las mutaciones en el equivalente humano de este gen causan una grave enfermedad autoinmune, el síndrome de Ipex. Dos años después, Sakaguchi intervino de nuevo, conectando con éxito los descubrimientos: demostró que el gen Foxp3 regula el desarrollo de las células que identificó en 1995. Estas células, ahora conocidas como linfocitos T reguladores, monitorizan a otras células inmunitarias y garantizan que nuestro sistema inmunitario tolere nuestros tejidos. Los descubrimientos de los ganadores iniciaron una línea de investigación que explora los secretos de la tolerancia periférica, impulsando el desarrollo de tratamientos médicos para el cáncer y las enfermedades autoinmunes. Este campo también podría conducir a trasplantes más eficaces. Muchos de los tratamientos se encuentran actualmente en ensayos clínicos.
El sistema inmunitario es una obra maestra de la evolución. Sin él, no sobreviviríamos. Una de sus maravillas es su capacidad para identificar patógenos y diferenciarlos de las propias células del cuerpo. Los "malos" no visten uniforme; tienen diferentes apariencias, se mimetizan. Los investigadores han creído durante mucho tiempo tener la respuesta a la pregunta de cómo el sistema inmunitario identifica a los enemigos y protege a las células beneficiosas: una respuesta relacionada con el hecho de que las células inmunitarias maduran mediante un proceso llamado tolerancia inmunitaria central. Pero, como demuestran los nuevos galardonados, la situación es más compleja. Esto sienta las bases para un nuevo campo de investigación que está dando sus frutos. Y la esperanza es poder tratar o curar enfermedades autoinmunitarias, proporcionar estrategias anticancerígenas más eficaces y prevenir complicaciones graves tras los trasplantes de células madre.
Los protagonistas de esta historia, las células T del sistema inmunitario, son nuestros protectores vitales, actores esenciales en la defensa del cuerpo. Nuestro sistema contiene células T auxiliares que patrullan constantemente el cuerpo y, si detectan un microbio invasor, alertan a otras células inmunitarias, que desencadenan una respuesta inmunitaria. Las células T asesinas entran entonces en acción, eliminando células infectadas por virus u otros patógenos y también pueden atacar células tumorales. Y, por supuesto, existen otras células inmunitarias con funciones diferentes. Pero volviendo a las células T, estas tienen proteínas especiales en sus superficies llamadas receptores de células T, que son como sensores. Utilizándolos, estas células pueden escanear otras células para detectar si el cuerpo está siendo atacado. Los receptores de células T son especiales porque, como piezas de un rompecabezas, tienen diferentes formas. Están compuestos por muchos genes dispuestos aleatoriamente. En teoría, esto significa que el cuerpo podría producir una gran cantidad de receptores de células T diferentes, hasta 10 elevado a la 15ª potencia (en el orden de billones). Y esto garantiza que siempre habrá alguno capaz de detectar un microbio invasor, incluidos nuevos virus como el responsable de la pandemia de Covid-19.
Sin embargo, inevitablemente se crean receptores que pueden atacar partes de los propios tejidos del cuerpo. Entonces, ¿qué hace que las células T reaccionen solo a microbios hostiles? En la década de 80, los investigadores comprendieron que, a medida que las células T maduran en el timo, se someten a un tipo de prueba que elimina aquellas que reconocen las proteínas endógenas del cuerpo. Esto se conoce como tolerancia central. Algunos científicos también sospechaban la existencia de células T supresoras, que se creía que se encargaban de los "colegas" que habían escapado a la prueba en el timo. Pero las conclusiones de los experimentos iniciales parecían improbables. Fue Sakaguchi quien logró el avance, navegando a contracorriente. El experto, que entonces trabajaba en el Instituto de Investigación del Centro Oncológico Aichi en Nagoya, Japón, se dio cuenta de que el sistema inmunitario debía tener un guardia de seguridad. A principios de la década de 80, aisló células T maduras en ratones genéticamente idénticos y las inyectó en ratones sin timo. El efecto es interesante: parece que existen células T capaces de proteger a los ratones de enfermedades autoinmunes. Estos y otros datos convencieron a Sakaguchi de que el sistema inmunitario debía contar con linfocitos T capaces de "calmar" a otros y mantenerlos bajo control. Se trataba de una nueva clase de linfocitos T, y tardó más de 10 años en darla a conocer. De hecho, el científico tuvo que encontrar la manera de diferenciar los distintos tipos de linfocitos T. En la revista Journal of Immunology, explicó que los linfocitos T reguladores se caracterizan no solo por contener CD4 en su superficie, sino también por una proteína llamada CD25.
Sin embargo, muchos investigadores se mostraron escépticos; querían más pruebas. Pruebas que vendrían de Brunkow y Ramsdell. Este es el segundo acto del Premio Nobel de Medicina 2025, que comienza con el nacimiento de ratones macho "enfermos" en un laboratorio estadounidense de la década de 40. En este centro, en Oak Ridge, Tennessee, se estudiaban los efectos de la radiación. El trabajo formaba parte del Proyecto Manhattan y del desarrollo de la bomba atómica. La cepa de ratones ganadores del Nobel es un caso evolutivo fortuito: lo que llamó la atención de los expertos fueron algunos machos, llamados "casposos", que inesperadamente nacieron con piel escamosa, un bazo y ganglios linfáticos muy agrandados, y que vivieron solo unas pocas semanas. En aquel entonces, la genética molecular estaba en sus inicios, pero los investigadores se dieron cuenta de que la mutación causante de la enfermedad debía estar localizada en el cromosoma X: la mitad de los machos estaban afectados, y las hembras vivían con la mutación al tener dos cromosomas X, uno de los cuales contenía ADN sano. Las hembras luego transmiten la mutación casposa a las nuevas generaciones.
En la década de 1990, a medida que las herramientas moleculares se volvían más sofisticadas, los investigadores comenzaron a investigar las causas de la enfermedad del ratón casposo, descubriendo que los órganos estaban siendo atacados por células T que destruyen tejidos. La mutación parecía causar una alteración en el sistema inmunitario. Entre los investigadores interesados en la mutación casposa se encontraban Brunkow y Ramsdell. Ambos trabajaban en una empresa de biotecnología, Celltech Chiroscience, en Bothell, Washington, que desarrollaba fármacos para enfermedades autoinmunes. Brunkow y Ramsdell tomaron una decisión crucial: buscar el gen mutante. En la década de 1990, fue como buscar una aguja en un pajar gigante, pero lo encontraron. Demostraron que la mutación casposa se encontraba en algún lugar en el centro del cromosoma X, redujeron el área a 500.000 nucleótidos, luego comenzaron el enorme esfuerzo de mapeo y redujeron el enfoque a 20 genes potenciales. El desafío comenzó a ser compararlos en ratones sanos y casposos. Brunkow y Ramsdell examinaron gen tras gen, y solo en el vigésimo y último gen dieron con el ganador: el gen Foxp3. Al estudiarlo, comenzaron a sospechar que una rara enfermedad autoinmune, la Ipex, también ligada al cromosoma X, podría ser la variante humana de la enfermedad de la caspa del ratón. Buscando en una base de datos, encontraron el equivalente humano de la Foxp3. Con la ayuda de pediatras de todo el mundo, recolectaron muestras de niños con Ipex y confirmaron que presentaban mutaciones dañinas en el gen Foxp3.
En 2001, los resultados publicados en Nature Genetics desataron una intensa actividad en varios laboratorios. Dos años después, el siguiente avance de Sakaguchi, seguido por otros investigadores, fue que el gen Foxp3 controla el desarrollo de las células T reguladoras. ¿El impacto de estos descubrimientos fundamentales? Abren el camino para nuevas estrategias terapéuticas. Actualmente, varios equipos estudian maneras de desmantelar la barrera de las células T reguladoras y permitir que el sistema inmunitario acceda a los tumores. Sin embargo, en el caso de las enfermedades autoinmunes, se intenta promover la formación de un mayor número de células T reguladoras mediante la administración de interleucina-2, que promueve su proliferación, en estudios piloto. También se está evaluando si esto podría utilizarse para prevenir el rechazo de órganos tras un trasplante. Otra estrategia para ralentizar un sistema inmunitario hiperactivo consiste en aislar las células T reguladoras de un paciente, multiplicarlas en el laboratorio y luego reintroducirlas en mayor número. En algunos casos, los investigadores aplican anticuerpos a la superficie de los linfocitos T que funcionan como una etiqueta, lo que les permite enviar células de seguridad a un hígado o riñón trasplantado, protegiéndolo de los ataques del sistema inmunitario. Una historia aún por escribir. (por Paola Olgiati y Lucia Scopelliti)