Adnkronos Róm, 7. október (Adnkronos Salute) – Í flóknu þraut Alzheimerssjúkdómsins hefur mikilvægur púsluspil verið sett á sinn stað. Alþjóðlegt rannsóknarteymi, undir forystu vísindamanna frá tilraunalækningadeildinni og Daniel Bovet taugalíffræðirannsóknarmiðstöðinni (CRIN) við Sapienza-háskólann í Róm, hefur uppgötvað háþróað „víxlverkun“ – sameindasamskipti – milli tveggja lykilferla sem stjórna tjáningu gena okkar: DNA metýleringu og ör-RNA.
Þessi samskipti, sem lýst er í dag í „Alzheimer's & Dementia“, opinberu tímariti Alzheimer-samtakanna, stjórna beint framleiðslu beta-amyloid próteinsins, en uppsöfnun þess í heilanum í formi öldrunarflekkja er talin vera mikilvægasti atburðurinn í sjúkdómnum.
Í áratugi hafa rannsóknir á Alzheimerssjúkdómi aðallega beinst að því að útrýma beta-amyloid flekkjum, oft með vonbrigðum. Mörg lyf sem hönnuð eru í þessu skyni hafa reynst árangurslaus í klínískum rannsóknum. Af þessari ástæðu beinir vísindasamfélagið í auknum mæli athygli sinni að „uppstreymis“ ferlum, þ.e. hvernig á að stjórna framleiðslu þessa próteins, sem er „eitrað“ en hefur samt lífeðlisfræðilegt hlutverk. „Beta-amyloid er framleitt af tveimur ensímum, sannkölluðum „sameindaskærum“, sem skera stærra forveraprótein. Þessi ensím eru kóðuð af Psen1 og Bace1 genunum. Rannsóknarteymið hjá Sapienza, undir stjórn prófessors Andreu Fuso, hafði áður sýnt fram á að hægt væri að draga úr Psen1 framleiðslu með erfðafræðilegum ferlum sem kallast DNA metýlering. Metýlering virkar eins og rofi: þegar efnahópur (metýl) er bætt við DNA er genið „þaggað niður“, segir í yfirlýsingunni. Hins vegar var enn óljóst hvernig Bace1, hin lykilsameindaskærin, var stjórnað.
Nýja rannsóknin leiðir í ljós að stjórnun BACE1 er flóknari og á sér stað óbeint. Hér er stjórnunarkeðjan sem vísindamennirnir uppgötvuðu: „DNA metýlering hefur ekki bein áhrif á BACE1, heldur stýrir hún tjáningu lítils stjórn-RNA, ör-RNA sem kallast miR-29a. Ör-RNA eru sameindir sem virka sem nákvæmir „hljóðdeyfar“: þær bindast ákveðnum genum og koma í veg fyrir þýðingu þeirra í prótein. Aftur á móti beinist miR-29a að BACE1 geninu. Þegar miR-29a gildi eru há er BACE1 framleiðsla bælt og þar af leiðandi minnkar framleiðsla beta-amyloids einnig. Óvæntasta niðurstaðan - segir rannsóknin - er sú að metýlering gensins sem framleiðir miR-29a eykur tjáningu þess frekar en að slökkva á því. Þetta er gagnstæð erfðafræðileg aðferð sem leiðir í ljós nýja, háþróaða rökfræði frumustjórnunar.“ Í stuttu máli stjórnar DNA metýlering framleiðslu beta-amyloids í gegnum tvær leiðir: beina, með því að þagga niður í Psen1 geninu, og óbeina, með því að virkja „verndandi“ ör-RNA miR-29a sem aftur slekkur á Bace1 geninu.
„Þessi uppgötvun er eins og að finna lykilinn að því að skilja ferli sem við sáum áður aðeins lokaniðurstöðuna af,“ útskýrir Andrea Fuso, umsjónarmaður rannsóknarinnar. „Við höfum skilið að fruman notar ekki einn rofa, heldur samþætt stjórnborð þar sem DNA og ör-RNA eiga samskipti til að fínstilla mikilvægt ferli, sem breytingar á tengjast sjúkdómum. Þetta er lykilatriði til að nálgast mjög margþættan sjúkdóm. Þetta er bylting í skilningi á flóknum líffræðilegum sameindaferlum Alzheimers.“
Þessi uppgötvun er ekki aðeins grundvallarframfarir í þekkingu heldur opnar einnig fyrir raunverulegar möguleika. Nýjar meðferðaraðferðir: „Allt kerfið er stjórnað af lífefnafræðilegri hringrás sem kallast 'eins-kolefnis efnaskipti', frumuferli sem er undir áhrifum næringarefna eins og B-vítamína og sameinda eins og S-adenosýlmetíóníns (SAM). Rannsóknin sýnir fram á að með því að veita SAM eykst metýlering, virkjar miR-29a og dregur úr framleiðslu beta-amyloids. Þetta - heldur rannsóknin áfram - bendir til þess að hægt sé að nota „metýleringar“ sameindir ekki sem einföld fæðubótarefni, heldur sem raunveruleg erfðafræðileg lyf sem geta hjálpað til við að koma í veg fyrir eða hægja á framgangi sjúkdómsins.“
Erfðafræði í brennidepli. „Auk SAM eru aðrar aðferðir rannsakaðar sem virðast geta haft áhrif á erfðafræðilega svörun frumna, svo sem K2-vítamín og þættir sem eru til staðar í stofnfrumuútdrætti og fiskhrognum (stamisómum). Mikilvægi þessarar rannsóknar liggur í þeirri staðreynd að erfðafræðilegir þættir virðast einnig stjórna öðrum sameindaferlum sem tengjast sjúkdómnum, svo sem taugabólgu, oxun og virkni blóð-heilaþröskuldsins,“ segja vísindamennirnir.
Hugsanleg lífmerki. „Metýleringarprófíl Psen1 og magn miR-29a gætu orðið snemmbær merki um sjúkdóm eða meðferðarsvörun, mælanlegt með einföldu blóðprufu,“ bendir rannsóknin til. „Sami rannsóknarhópur hefur nýlega þróað lífskynjara sem getur auðveldlega mælt magn þeirra í blóðrásarvökvum.“ Rannsóknin var gerð þökk sé alþjóðlegu samstarfi Sapienza-háskóla, Háskólans í Napólí „Federico II“ og Háskólans í Barcelona.
„Að skilja hvernig genin okkar eru kveikt og slökkt, með möguleikanum á að grípa inn í til að stjórna þessum ferlum, er eitt af efnilegustu sviðum nútímalæknisfræðinnar,“ segir Fuso að lokum. „Með þessu verki höfum við bætt við mikilvægum þætti sem ekki aðeins færir okkur nær skilningi á Alzheimerssjúkdómnum, heldur veitir okkur einnig ný og efnileg markmið til aðgerða.“