Adnkronos Mílanó, 6. október (Adnkronos Salute) – Nóbelsverðlaunin í læknisfræði eða lífeðlisfræði árið 2025 voru veitt Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell og Shimon Sakaguchi fyrir „byltingarkenndar uppgötvanir þeirra í útlægu ónæmisþoli, sem kemur í veg fyrir að ónæmiskerfið skaði líkamann.“
„Uppgötvanir þeirra hafa lagt grunninn að nýju rannsóknarsviði og örvað þróun nýrra meðferða, til dæmis við krabbameini og sjálfsofnæmissjúkdómum,“ segir í heimildinni.
Verðlaunahafarnir voru tilkynntir á Karolinska Institutet í Stokkhólmi í Svíþjóð af aðalritara Nóbelsþingsins, Thomas Perlman. Vísindamennirnir þrír munu skipta með sér 11 milljónum sænskra króna, sömu upphæð og undanfarin tvö ár, sem jafngildir um það bil einni milljón evra.
Ónæmiskerfi okkar hefur öryggiskerfi sem tryggir að ónæmisfrumur missi ekki af skotmarki sínu og ráðist á okkar eigin líkama. Þessir öryggisverðir eru stjórnunar-T-frumur, sem Brunkow, Ramsdell og Sakaguchi uppgötvuðu. „Uppgötvanir þeirra voru mikilvægar til að skilja hvernig ónæmiskerfið virkar og hvers vegna við fáum ekki öll alvarlega sjálfsofnæmissjúkdóma,“ segir Olle Kämpe, formaður Nóbelsnefndarinnar.
Þessi saga hefst árið 1995 þegar japanski vísindamaðurinn Shimon Sakaguchi (74) gerði fyrstu grundvallaruppgötvunina, sem gekk gegn ríkjandi trú margra vísindamanna á þeim tíma um að ónæmisþol þróist eingöngu með útrýmingu hugsanlega skaðlegra ónæmisfrumna í hóstarkirtlinum, í gegnum ferli sem kallast miðlægt þol. Sakaguchi sýndi í staðinn fram á að ónæmiskerfið er flóknara og uppgötvaði að áður óþekktur flokkur ónæmisfrumna verndar líkamann gegn sjálfsofnæmissjúkdómum. Þetta var fyrsti áfanginn.
Öflugt ónæmiskerfi mannsins verður með öðrum orðum að vera stjórnað, annars gæti það ráðist á okkar eigin líffæri. Sakaguchi og Bandaríkjamennirnir Mary E. Brunkow (64) og Fred Ramsdell (65) uppgötvuðu hvernig hægt væri að halda því í skefjum. Rannsóknir þeirra á útlægu ónæmisþoli gjörbyltu þeirri sýn sem vísindin höfðu haft fram að þessu á varðmenn líkama okkar. Varðmenn sem vernda okkur daglega fyrir þúsundum mismunandi örvera sem reyna að ráðast inn í okkur. Þessar örverur líta allar mismunandi út og margar þeirra hafa þróað með sér líkindi við frumur manna sem felulitur. Hvernig ákveður ónæmiskerfið hvað það á að ráðast á og hvað það á að verja? Þetta er þar sem Nóbelsverðlaunahafar koma við sögu.
Í kjölfar innsýnar Sakaguchis gerðu Brunkow og Ramsdell aðra grundvallaruppgötvun árið 2001: Sérfræðingarnir gátu útskýrt hvers vegna ákveðin tegund músa var sérstaklega viðkvæm fyrir sjálfsofnæmissjúkdómum. Þessi nagdýr höfðu stökkbreytingu í geni sem Brunkow og Ramsdell nefndu Foxp3, sem einnig sýndi fram á að stökkbreytingar í mannaútgáfu þessa gens valda alvarlegum sjálfsofnæmissjúkdómi, Ipex heilkenni. Tveimur árum síðar greip Sakaguchi aftur inn í og tengdi uppgötvanirnar saman með góðum árangri: hann sýndi fram á að Foxp3 genið stjórnar þroska frumnanna sem hann fann árið 1995. Þessar frumur, nú þekktar sem stjórnfrumur T, fylgjast með öðrum ónæmisfrumum og tryggja að ónæmiskerfið okkar þoli vefi okkar. Uppgötvanir sigurvegaranna kveiktu rannsóknarbraut sem kannar leyndarmál útlægs þols, sem ýtti undir þróun læknismeðferða við krabbameini og sjálfsofnæmissjúkdómum. Þetta svið gæti einnig leitt til árangursríkari ígræðslu. Margar meðferðanna eru nú í klínískum rannsóknum.
Ónæmiskerfið er meistaraverk þróunarinnar. Án þess myndum við ekki lifa af. Eitt af undrum þess er hæfni þess til að bera kennsl á sýkla og aðgreina þá frá eigin frumum líkamans. „Vondu karlarnir“ klæðast ekki einkennisbúningum; þeir eru ólíkir í útliti, þeir blandast inn í hópinn. Rannsakendur hafa lengi talið sig vita svarið við spurningunni um hvernig ónæmiskerfið greinir óvini og hlífir vinveittum frumum: svar sem tengist þeirri staðreynd að ónæmisfrumur þroskast í gegnum ferli sem kallast miðlægt ónæmisþol. En eins og nýju verðlaunahafarnir sýna fram á eru hlutirnir flóknari. Þetta er að leggja grunninn að nýju rannsóknarsviði sem er að bera ávöxt. Og vonin er að geta meðhöndlað eða læknað sjálfsofnæmissjúkdóma, veitt áhrifaríkari krabbameinslyfjameðferðir og komið í veg fyrir alvarlega fylgikvilla eftir stofnfrumuígræðslur.
Aðalpersónur þessarar sögu, T-frumur ónæmiskerfisins, eru mikilvægir verndarar okkar, nauðsynlegir þátttakendur í vörn líkamans. Kerfið okkar inniheldur hjálpar-T-frumur sem stöðugt vakta líkamann og, ef þær greina innrásarörveru, vara aðrar ónæmisfrumur við, sem kalla fram ónæmissvörun. Dráps-T-frumur grípa þá til aðgerða, útrýma frumum sem eru smitaðar af veirum eða öðrum sýklum og geta einnig ráðist á æxlisfrumur. Og auðvitað eru til aðrar ónæmisfrumur með mismunandi hlutverk. En ef við snúum okkur aftur að T-frumum, þá hafa þær sérstök prótein á yfirborði sínu sem kallast T-frumuviðtakar, sem eru eins og skynjarar. Með þeim geta þessar frumur skannað aðrar frumur til að greina hvort líkaminn sé undir árás. T-frumuviðtakar eru sérstakir vegna þess að þeir, eins og púsluspil, hafa mismunandi lögun. Þeir eru gerðir úr mörgum handahófskenndum genum. Í orði kveðnu þýðir þetta að líkaminn gæti framleitt gríðarlegan fjölda mismunandi T-frumuviðtaka, allt að 10 í 15. veldi (í stærðargráðunni trilljónir). Og þetta tryggir að það verða alltaf einhverjir sem geta greint innrásarörveru, þar á meðal nýjar veirur eins og þá sem ber ábyrgð á Covid-19 faraldrinum.
Hins vegar myndast óhjákvæmilega einnig viðtakar sem geta ráðist á hluta af eigin vef. Hvað veldur því að T-frumur bregðast aðeins við fjandsamlegum örverum? Á níunda áratugnum skildu vísindamenn að þegar T-frumur þroskast í hóstarkirtlinum eru þær látnar gangast undir eins konar próf sem útilokar þær sem þekkja innræn prótein líkamans. Þetta er miðlægt þol. Sumir vísindamenn grunuðu einnig tilvist bælandi T-frumna, sem talið var að myndu sjá um „samstarfsmenn“ sem höfðu sloppið við prófið í hóstarkirtlinum. En niðurstöður upphaflegu tilraunanna virtust ólíklegar. Það var Sakaguchi sem gerði byltinguna, siglandi á móti straumnum. Sérfræðingurinn, sem þá starfaði við rannsóknarstofnun Aichi krabbameinsmiðstöðvarinnar í Nagoya í Japan, áttaði sig á því að ónæmiskerfið yrði að hafa öryggisvörð. Í byrjun níunda áratugarins einangraði hann því T-frumur sem þroskast höfðu í erfðafræðilega eins músum og sprautaði þeim í þær sem skortir hóstarkirtil. Áhrifin eru áhugaverð: það virðast vera til T-frumur sem geta verndað mýs gegn sjálfsofnæmissjúkdómum. Þessar og aðrar upplýsingar sannfærðu Sakaguchi um að ónæmiskerfið hlyti að hafa T-frumur sem gætu „róað“ aðrar frumur og haldið þeim í skefjum. Þetta var nýr flokkur T-frumna og það tók hann meira en 10 ár að kynna hana fyrir heiminum. Vísindamaðurinn þurfti reyndar að finna leið til að greina á milli hinna ýmsu gerða T-frumna. Í tímaritinu Journal of Immunology útskýrði hann að stjórnunar-T-frumur einkennast ekki aðeins af því að bera CD4 á yfirborði sínu, heldur einnig af próteini sem kallast CD25.
Margir vísindamenn voru þó efins; þeir vildu fá fleiri sannanir. Sönnun sem kæmi frá Brunkow og Ramsdell. Þetta er annar þáttur Nóbelsverðlaunanna í læknisfræði árið 2025, sem hefst með fæðingu „veiklegra“ karlkyns músa í bandarískri rannsóknarstofu á fimmta áratug síðustu aldar. Í þessari miðstöð, í Oak Ridge, Tennessee, voru áhrif geislunar rannsökuð. Verkið var hluti af Manhattan-verkefninu og þróun kjarnorkusprengjunnar. Afbrigðið af Nóbelsmúsum er tilviljunarkennt þróunartilvik: það sem vakti athygli sérfræðinga voru nokkrir karlkyns músar - kallaðir „skorfýjar“ - sem fæddust óvænt með hreistruða húð, mjög stækkaða milta og eitla og lifðu aðeins í nokkrar vikur. Á þeim tíma var sameindaerfðafræði á frumstigi, en vísindamenn gerðu sér grein fyrir því að stökkbreytingin sem veldur sjúkdómnum hlyti að vera staðsett á X-litningnum: helmingur karlkyns músanna var fyrir áhrifum og kvenkyns músarnir lifðu með stökkbreytingunni með því að hafa tvo X-litninga, þar af einn með heilbrigt DNA. Kvenkyns músarnir bera síðan skorfýjuna áfram til nýrra kynslóða.
Á tíunda áratugnum, þegar sameindatækni urðu fullkomnari, hófu vísindamenn að rannsaka orsakir skurfmúsasjúkdómsins og uppgötvuðu að vefjaeyðandi T-frumur voru að ráðast á líffærin. Stökkbreytingin virtist valda uppreisn í ónæmiskerfinu. Meðal vísindamanna sem höfðu áhuga á skurfmúsabreytingunni voru Brunkow og Ramsdell. Báðir störfuðu hjá líftæknifyrirtækinu Celltech Chiroscience í Bothell í Washington-fylki, sem þróaði lyf við sjálfsofnæmissjúkdómum. Brunkow og Ramsdell tóku mikilvæga ákvörðun: að leita að stökkbreytta geninu. Á tíunda áratugnum var það eins og að leita að nál í risastórum heystakki, en þeir fundu hana. Þeir sýndu fram á að skurfmúsabreytingin væri einhvers staðar í miðju X-litningsins, þrengdu svæðið niður í 500.000 núkleótíð, hófu síðan gríðarlega kortlagningarvinnu og einbeittu sér að 20 mögulegum genum. Áskorunin hófst með því að bera þau saman í heilbrigðum og skurfmúsum. Brunkow og Ramsdell skoðuðu gen eftir gen og ekki fyrr en við það 20. og síðasta fengu þeir stóra sigurinn: Foxp3 genið. Þegar þeir rannsökuðu það fóru þeir að gruna að sjaldgæfur sjálfsofnæmissjúkdómur, Ipex, einnig X-tengdur, gæti verið afbrigðið af svæfimúsarsjúkdómnum hjá mönnum. Með leit í gagnagrunni fundu þeir hliðstæðu Foxp3 hjá mönnum. Með hjálp barnalækna víðsvegar að úr heiminum söfnuðu þeir sýnum frá börnum með Ipex og staðfestu að þau höfðu skaðlegar stökkbreytingar í Foxp3 geninu.
Árið 2001, birtar í Nature Genetics, vakti það mikla virkni í nokkrum rannsóknarstofum. Tveimur árum síðar kom næsta bylting Sakaguchi, sem aðrir vísindamenn fylgdu í kjölfarið, að Foxp3 genið stjórnaði þróun stjórnunar-T frumna. Áhrif þessara grundvallaruppgötvana? Þær ryðja brautina fyrir nýjar meðferðaraðferðir. Í dag eru nokkur teymi að rannsaka leiðir til að brjóta niður hindrun stjórnunar-T frumna og leyfa ónæmiskerfinu að nálgast æxli. Í sjálfsofnæmissjúkdómum eru þeir hins vegar að reyna að stuðla að myndun fleiri stjórnunar-T frumna með því að gefa interleukin-2, sem stuðlar að fjölgun þeirra, í tilraunarannsóknum. Og þeir eru einnig að meta hvort þetta geti verið notað til að koma í veg fyrir höfnun líffæra eftir ígræðslu. Önnur aðferð til að hægja á ofvirku ónæmiskerfi er að einangra stjórnunar-T frumur úr sjúklingi og margfalda þær í rannsóknarstofunni, og síðan setja þær aftur inn í stærri fjölda. Í sumum tilfellum bera vísindamenn mótefni á yfirborð T eitilfrumna sem virka sem merki, sem gerir þeim kleift að senda frumuöryggisverð að ígræddri lifur eða nýra og vernda það gegn árásum ónæmiskerfisins. Saga sem enn á eftir að skrifa. (eftir Paola Olgiati og Lucia Scopelliti)