Adnkronos (Adnkronos) – Eine bereits bei der Erbkrankheit Mukoviszidose angewandte Therapie könnte für einige Patienten mit Long-QT-Syndrom Typ 2 (LQT2), einer erblichen Herzerkrankung mit erhöhtem Risiko für Herzstillstand, neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen. Dies geht aus den Ergebnissen der MAST2-Studie hervor, einer klinischen Phase-II-Studie, die im European Heart Journal veröffentlicht wurde.
Die Studie italienischer Forscher untersuchte die Wirkung der kombinierten Gabe von Lumacaftor und Ivacaftor bei Patienten mit bestimmten Varianten des Kcnh2-Gens. Dieses Gen kodiert den für die korrekte elektrische Aktivität des Herzens essenziellen Kaliumkanal hErg. Einige pathologische Varianten dieses Gens verändern die Funktion des Kanals und erhöhen dadurch das Risiko potenziell gefährlicher Herzrhythmusstörungen.
Die Arbeit entsteht an der Schnittstelle von Grundlagenforschung, translationaler Medizin und klinischen Studien und stellt – wie die Autoren erklären – ein Beispiel für einen therapeutischen Ansatz dar, der auf dem molekularen Mechanismus der Krankheit basiert.
Die klinische Studie, koordiniert von Lia Crotti und Peter Schwartz vom IRCCS Istituto Auxologico Italiano, umfasste 16 erwachsene Patienten mit Long-QT-Syndrom und Varianten des KCNH2-Gens, die einen Transportdefekt verursachen: Dies bedeutet, dass das mutierte Protein nicht in der Lage ist, die Zellmembran zu erreichen, wo es seine Funktion ausüben soll.
Die Patienten wurden sieben Tage lang stationär behandelt und kontinuierlich elektrokardiografisch überwacht (EKG-Serienaufzeichnungen, 12-Kanal-Holter-Monitoring und Telemetrie). Die Behandlung erwies sich als sicher und führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Qt-Intervalls. Die Therapie zielt somit auf die typische EKG-Veränderung der Erkrankung ab, nämlich die Qt-Verlängerung: Je länger dieses Intervall, desto höher das Arrhythmierisiko. Durch die Reduktion des Qt-Intervalls könnte das Medikament daher potenziell das Arrhythmierisiko senken, was in weiteren Studien bestätigt werden muss. Der Effekt war besonders deutlich bei Patienten mit einem längeren initialen Qtc-Intervall (korrigiertes Qt-Intervall), die das höchste Arrhythmierisiko aufweisen und daher einen größeren Bedarf an zusätzlichen Therapien haben.
Die Therapiestrategie wurde auch in Zellmodellen getestet. Für die ersten fünf Studienteilnehmer wurden im Rahmen der translationalen Komponente der von Massimiliano Gnecchi von der Fondazione Policlinico San Matteo in Pavia und der Universität Pavia koordinierten Studie Kardiomyozyten aus induzierten pluripotenten Stammzellen generiert. Mithilfe dieser patientenspezifischen Zellmodelle wurde die Wirkung des Medikaments auf den durch das Gen Kcnh2 kodierten Kaliumkanal (hErg) direkt untersucht. Die beobachteten zellulären Reaktionen stimmten mit den klinischen Befunden überein. „Der Wert der Studie“, kommentiert Crotti, Direktor der Facharztausbildungsstätte für Sport- und Bewegungsmedizin an der Universität Mailand-Bicocca und Leiter der Abteilung für kardiologische Rehabilitation am Auxologico San Luca in Mailand, „liegt nicht nur im Nachweis eines klinischen Ansprechens auf das Medikament und damit in der Möglichkeit, zukünftig eine neue Therapieoption für einige Patienten mit Long-QT-Syndrom Typ 2 zu haben, sondern auch im vorgeschlagenen Forschungsmodell: Es handelt sich um die erste klinische Studie, die das Ansprechen gleichzeitig sowohl im experimentellen Umfeld als auch bei Patienten untersucht. Die beobachtete Übereinstimmung zwischen zellulären und klinischen Ergebnissen unterstützt die Möglichkeit, Therapiestrategien für einige erbliche Herzrhythmusstörungen auf der Grundlage des spezifischen Mechanismus zu entwickeln, der durch die individuelle genetische Variante bestimmt wird.“
Doch wie kam es zu der Entscheidung, Lumacaftor, ein Molekül, das üblicherweise bei Mukoviszidose eingesetzt wird, im Bereich der Kardiologie zu untersuchen? „Wir suchen schon lange nach neuen Medikamenten für Patienten mit Long-QT-Syndrom (LQTS), die durch herkömmliche Therapien nicht geschützt sind, und wir haben uns auf Moleküle konzentriert, die bereits für andere Erkrankungen eingesetzt werden, da dies bedeutet, dass wir mit Medikamenten arbeiten, die bereits klinisch angewendet werden und daher sicher und ungefährlich sind“, berichtet Schwartz, Direktor des Zentrums für die Erforschung und Behandlung von Herzrhythmusstörungen genetischen Ursprungs bei Auxologico. „Wir wussten, dass bei LQTS Typ 2 einer der Hauptmechanismen der Erkrankung ein Transportdefekt ist, d. h. die mutierten Proteine können die Membran der Herzmuskelzellen nicht erreichen. Daher suchten wir unter den Molekülen, die diesen Defekt beheben können, und entschieden uns für Lumacaftor, das seit Jahren bei Mukoviszidose eingesetzt wird. 2018 konnten wir experimentell erstmals zeigen, dass es den Defekt in den Herzmuskelzellen unserer Patienten mit LQT2 korrigieren konnte. Da wir nun das Sicherheitsprofil des bereits verwendeten Medikaments kannten, führten wir die eigentliche klinische Studie durch – die weltweit erste ihrer Art. Anders ausgedrückt: Wir sind nicht durch Zufall, sondern durch eine präzise Forschungsstrategie ans Ziel gekommen, und das zahlt sich immer aus.“
„Die Studie stellt den Höhepunkt einer Forschungsarbeit dar, die vor 15 Jahren in Pavia im Rahmen einer wissenschaftlichen Kooperation mit Singapur begann“, erklärt Gnecchi, außerordentlicher Professor für Kardiologie an der Universität Pavia und Leiter der Abteilung für Translationale Kardiologie am Policlinico San Matteo. „Mithilfe von aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten gewonnenen Kardiomyozyten identifizierten wir Lumacaftor als potenziellen Therapieansatz und untersuchten dessen Wirkmechanismus detailliert. Anschließend dauerte es mehrere Jahre, die notwendigen Aspekte für eine sichere und praktikable Übertragung auf Patienten zu optimieren.“ Dies geschah „in der Mast2-Studie, in der wir bestätigen konnten, dass die in aus Patientenzellen gewonnenen Kardiomyozyten beobachteten Effekte mit den tatsächlichen Effekten bei denselben Patienten unter der Medikamenteneinnahme übereinstimmten. Wir sind besonders stolz auf diesen translationalen Forschungsweg, der es uns ermöglicht hat, im Labor erzielte Ergebnisse in eine Therapieoption für ausgewählte Patienten umzusetzen.“ „Ein Aspekt von großer ethischer Bedeutung“, so Schwartz abschließend, „ist, dass die Patienten, die alle bereits durch die aktuellen Therapien geschützt sind und sich bewusst sind, dass sie keinen persönlichen Nutzen aus der Studie ziehen würden, trotz ihrer beruflichen Verpflichtungen bereit waren, 8-9 Tage im Krankenhaus zu verbringen, um zum Fortschritt der Forschung ‚für andere Patienten‘ beizutragen. Damit demonstrieren wir die Qualität, die wir in unserer Arzt-Patienten-Beziehung geschaffen haben.“
Die Mast2-Studie wurde vollständig von der italienischen Arzneimittelbehörde (AIFA) im Rahmen eines Stipendiums finanziert. An der Studie waren das Istituto Auxologico Italiano IRCCS, die Universität Mailand-Bicocca, die Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo und die Universität Pavia beteiligt.
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